永兴二年（305年），广陵相陈敏见北方大乱，朝廷无力控制江东，遂起兵占据扬州，并遣其弟陈恢沿江西上进攻武昌，以图割据江南。刘弘命陶侃为江夏太守，率军抵御陈恢。
陶侃与陈敏为同郡，又是同一年被举荐做官吏的，二人交情尚可。因此有人对陶侃居大郡、统强兵颇有猜疑。实际上，陶侃不会放弃已取得的功业，去投靠一个在江东毫无根基的人。刘弘命陶侃为江夏太守、鹰扬将军，率军抵御陈恢。陶侃齐备仪仗，将母亲接到官舍，乡里都大觉荣耀。
随郡内史扈怀在刘弘面前挑拨说：“陶侃与陈敏有同乡之谊，他如今在大郡任太守，统领强兵，倘若有异心，荆州就失去东大门了。”
刘弘回答说：“陶侃忠直能干，我了解他很久了，他一定不会这样的。”
陶侃听说后，派儿子陶洪和侄子陶臻到刘弘那里为质，来加强刘弘对他的信任，刘弘任他们为参军，给予赏赐，将他们送回江夏。
刘弘说：“贤叔要征战出行，而祖母年事已高，你们应该回去。村野匹夫互相交往，尚且不负心，何况大丈夫呢！”再加陶侃为督护，让他和诸军并力抗击陈恢。
陶侃以运输船作战舰使用，有人说不能这样作，陶侃说：“用官船来打官贼，有什么不行的？”
陶侃与陈恢交战，多次击败陈恢之部，又和皮初、张光、苗光在长岐共同击败陈敏的部将钱端。陶侃治军严肃整齐，凡有缴获，全部分赏士卒，自己身无私财。连续击败张昌、陈恢等反对势力，奠定了他在荆州地区军事上的地位。这时的陶侃，已不再是昔日被人瞧不起的“远人”、“小人”，成为了颇有实力的地方将领，多年前在武冈梦生八翅的梦幻就要变成现实了。
光熙元年（306），刘弘病故。不久，陶侃亦因母病故去职。陶侃在家守丧期间，江南的政治形势又发生了变化。
永嘉元年（307）西晋宗室琅邪王司马睿和大士族王导渡江进驻建邺。司马睿是“八王之乱”中最后一个权臣东海王司马越的死党。他看到洛阳政权已处在崩解之势，利用司马越派他镇守建邺之机，割据江东。
当时司马睿占据的只是下游扬州一带，上游的广大地区有流民势力在活动，也有洛阳朝廷署置的都督、刺史。没有稳固的上游，下游建邺就无安全可言。
永嘉五年，司马睿以王敦为都督征讨诸军事，统甘卓、周访等沿江西上，至江州，与华轶的势力相遇。
这个华轶也是东海王越的亲信，永嘉中期担任任江州刺史。虽然“八王之乱”刚刚结束，天下已经大乱，但华轶仍然重视传统的制度礼仪，又设置儒林祭酒宣扬儒术。华轶在江州甚有声威和恩泽，豪士都与他结交，深受人民爱戴，因乱而流亡当地的人都投靠他，实力大增。华轶与司马睿虽然同属一个派系，但新的利害已使他们势同水火。
陶侃丧期满后，也与东海王司马越拉上了关系，司马越以他为参军，督护江州诸军事。有了这层关系，再加上陶侃的声望，华轶任命陶侃为扬武将军，率兵三千，屯夏口，而陶侃的侄子陶臻也在华轶的军中担任参军。
随着华轶与司马睿之间的矛盾越来越尖锐，陶臻担忧继续留在那里，很难有所作为的，搞不好还会把自己性命搭进去，于是托疾而归，向陶侃告白：“华彦夏有忧天下之志，而才不足，且与琅邪不平，难将作矣。”
陶侃十分生气，要求陶臻尽快回到华轶之处，继续任职：“资于事父以事君，背弃华轶，有违忠义，不可。”
“叔父，我遵从你的意愿便是。”陶臻点点头，表面上答应了。
这小子一转背，脚底抹了油，偷偷跑到建康去了，将华轶的军事布防情况合盘托出，还说奉叔父陶侃之命来投奔琅琊王司马睿的。
为此司马睿大悦，任命陶臻为参军，加封陶侃奋威将军，假赤幢曲盖轺车、鼓吹。陶侃迫于压力，乃与华轶断绝来往，陶侃阵前倒戈，让华轶元气大伤，夏口一失，江州门户大开。